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  • Diagnóstico de la Fibrosis hepática-Elastografía hepática Fibroscan versus Biopsia hepática

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    La fibrosis hepática es parte de las alteraciones estructurales y funcionales en la mayoría de las enfermedades crónicas del hígado. Es uno de los principales factores pronósticos como la cantidad de fibrosis se correlaciona con el riesgo de desarrollar cirrosis y complicaciones relacionadas con el hígado en enfermedades hepáticas crónicas virales y no virales. La biopsia hepática se ha considerado tradicionalmente el método de referencia para la evaluación de daños en los tejidos como la fibrosis hepática en pacientes con enfermedad hepática crónica. Los patólogos han propuesto sistema de puntuación robusta para la estadificación de la fibrosis hepática, tales como la puntuación semicuantitativa METAVIR . Además medición morfométrico asistido por ordenador de área proporcional colágeno, una técnica automatizada en parte, proporciona una evaluación precisa y lineal de la cantidad de fibrosis . La biopsia hepática da una instantánea y no una idea de los cambios dinámicos durante el proceso de fibrogénesis (progresión, estática o regresión). Sin embargo, la evaluación inmunohistoquímica de marcadores celulares, tales como suave expresión actina de músculo para la activación de las células estrelladas hepáticas, citoqueratina 7 para la proliferación ductal etiquetado o CD34 para la visualización de la capilarización sinusoidal endotelial o el uso de dos fotones y la segunda técnicas de microscopía de fluorescencia generación de armónicos para la evaluación espacial de colágeno fibrilar, puede proporcionar información adicional “funcional” . Todos estos enfoques son válidos siempre que la biopsia es de tamaño suficiente para representar a todo el hígado . En efecto , la biopsia hepática ofrece sólo una pequeña parte de todo el órgano y existe el riesgo de que esta parte podría no ser representativa de la cantidad de fibrosis hepática en todo el hígado debido a la heterogeneidad en su distribución . Una amplia literatura ha demostrado que aumentando la longitud de la biopsia hepática disminuye el riesgo de error de muestreo. Excepto por la cirrosis, para lo cual las micro-fragmentos pueden ser suficientes, a 25 mm de largo biopsia se considera un espécimen óptimas para la evaluación precisa, aunque 15 mm se considera suficiente en la mayoría de estudios. No sólo la longitud, sino también el calibre de la aguja de biopsia es importante a fin de obtener un trozo de hígado de tamaño adecuado para la evaluación histológica, con una aguja de calibre 16 siendo considerado como el más apropiado para usar para la biopsia de hígado percutánea. La Variación inter-observador es otra limitación potencial de la biopsia hepática que se relaciona con la discordancia entre patólogos en la interpretación de la biopsia, aunque parece ser menos pronunciado cuando la evaluación biopsia se realiza por los patólogos especializados en hígado . Además de los problemas técnicos, la biopsia hepática sigue siendo un procedimiento costoso e invasivo que requiere de médicos y patólogos  suficientemente capacitados para obtener resultados adecuados y representativos;  esto limita de nuevo el uso de la biopsia hepática para la detección de masas. Por último, pero no menos importante, la biopsia hepática es un procedimiento invasivo, que lleva un riesgo de complicaciones raras pero potencialmente mortales (hematomas 1:100 casos ).

    Estas limitaciones han conducido al desarrollo de métodos no invasivos para la evaluación de la fibrosis hepática. Aunque algunos de estos métodos son ahora de uso común en los pacientes de primera evaluación de línea, la biopsia se mantiene dentro del arsenal de hepatólogos al evaluar la etiología de las enfermedades complejas o cuando existen discordancias entre los síntomas clínicos y el grado de fibrosis evaluada por métodos no invasivos.

    Elastografía  de transición hepática ( Fibroscan ) (TE)

    La fibrosis hepática puede ser efectuado usando 1-dimensional de ultrasonido TE (FibroScan (R), Echosens, París, Francia) , que mide la velocidad de una onda de baja frecuencia (50 Hz)  de corte elástico que se propaga a través del hígado. Esta velocidad está directamente relacionado con la rigidez del tejido, llamado el módulo elástico (expresado como E = 3 ρv2, donde v es la velocidad de cizallamiento y ρ es la densidad del tejido, que se supone constante). El tejido más rígido el tejido, propaga la onda más rápido.

    TE se realiza en un paciente en decúbito supino, con el brazo derecho elevado a facilitar el acceso al lóbulo hepático derecho. La punta de la sonda se pone en contacto con la piel intercostal con el acoplamiento de gel en el noveno al 11vo  espacio intercostal en el nivel donde se llevaría a cabo una biopsia de hígado. El operador, asistido de una imagen de tiempo-movimiento , localiza una porción del hígado por lo menos 6 cm de profundidad y libre de grandes estructuras vasculares. El operador entonces presiona el botón de la sonda para iniciar las mediciones . TE medidas LS en un volumen que se aproxima a un cilindro de 1 cm de ancho y 4 cm de largo, entre 25 mm y 65 mm por debajo de la superficie de la piel. El software determina si cada medida tiene éxito o no. Cuando un tiro no tiene éxito, la máquina no devuelve un valor. Todo el procedimiento se considera que ha fallado cuando no existen valores después de diez disparos. El resultado final de una sesión de TE puede considerarse válida si se cumplen los siguientes criterios: 1) una serie de tiros válidos de por lo menos 10 e  una tasa de éxito (la relación de tiros válidos para el número total de disparos) por encima de 60%, y 3) un rango intercuartil (IQR, que refleja la variabilidad de las mediciones) de menos de 30% del valor de la mediana de las mediciones LS (M) (IQR / M ⩽0.30%) .

    Los resultados se expresan en kilopascales (kPa), y el rango de 1,5 a 75 kPa con valores normales alrededor de 5 kPa, mayor en los hombres y en pacientes con índice de masa baja o alta corporal (IMC) (distribución en forma de U).

    Ventajas de TE incluyen un corto tiempo de procedimiento (<5 min), los resultados inmediatos, y la posibilidad de realizar la prueba en la cabecera o en una clínica para pacientes externos (Tabla 3). Por último, no es un procedimiento fácil de aprender que se puede realizar por una enfermera o un técnico después de una formación mínima (alrededor de 100 exámenes) . Sin embargo, la interpretación clínica de los resultados TE siempre debe estar en manos de un médico experto y debe ser hecho con pleno conocimiento de los datos demográficos de los pacientes, la etiología de la enfermedad y los parámetros esenciales de laboratorio.

    Aunque el análisis TE tiene una excelente interfaz y el acuerdo intra-observador  (con un coeficiente de correlación intraclase (CCI) de 0,98), su aplicabilidad no es tan buena como la de los biomarcadores séricos. En la mayor serie TE reportado hasta la fecha (n = 13.369 exámenes), imposibilidad de obtener cualquier medición se ha informado en el 3,1% de los casos y los resultados poco fiables (que no cumplan con las recomendaciones del fabricante) en el 15,8% , sobre todo debido a la obesidad o el paciente la experiencia del operador limitado. Resultados similares se han reportado en una gran serie de pacientes asiáticos (n = 3.205), con tasas de fracaso y los resultados poco fiables de 2,7% y 11,6%, respectivamente .

    Una cuestión importante en la práctica clínica es si los resultados no confiables se traducen en disminución de la precisión. Se ha sugerido que entre las recomendaciones, el IQR / M <30% es el parámetro más importante para una buena precisión diagnóstica . En un estudio reciente [62] en 1165 pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (798 con hepatitis C crónica), teniendo como referencia la biopsia hepática, fiabilidad TE estaba relacionado con dos variables en el análisis multivariante: la / M y LS medida RIC. De hecho, la presencia de un IQR / M> 30% y LS mediana medida ⩾7.1 kPa dio lugar a una exactitud inferior (según lo determinado por AUROC) que la de toda la población de estudio y por lo tanto estos casos se consideraron “poco fiable”. Por el contrario, la más alta precisión se observó en el grupo con un IQR / M ⩽10%, independientemente de la medida de LS. También un estudio reciente informó de una discrepancia significativa en hasta el 20% de los casos en pacientes sin cirrosis entre diferentes dispositivos FibroScan (402 vs. 502 ) . Estos resultados requieren mayor validación antes de que cualquier conclusión firme.

    Con el fin de minimizar el número de pacientes con resultados poco fiables debido a la obesidad, una nueva sonda (XL, transductor de 2,5 MHz), lo que permite la medición de LS entre 35 a 75 mm de profundidad, ha sido desarrollado. Myers et al. [66] mostró que, en 276 pacientes con enfermedad crónica del hígado (hepatitis viral 42%, 46% NAFLD) y un índice de masa corporal> 28 kg / m2, los fallos de medición fueron significativamente menos frecuentes con la sonda XL que con la sonda M (1,1% vs . 16%; p <0,00005). Sin embargo, los resultados no fiables seguían observaron con la sonda XL en 25% de los casos, no en 50% con la sonda M (p <0,00005). También es importante señalar que los valores de rigidez obtenidos con la sonda XL son menores que la obtenida con la sonda M (por una mediana de 1,4 kPa).

    Aparte de los pacientes obesos, los resultados TE también pueden ser difíciles de obtener de los pacientes con espacio intercostal estrecho y son casi imposibles de obtener a partir de pacientes con ascitis . A medida que el hígado es un órgano que se puede distender  pero no elástico (cápsula de Glisson), anormalidades del tejido adicionales que ocupan espacio, tales como edema, la inflamación, la colestasis extrahepática, o la congestión, puede interferir con las mediciones de LS, independientemente de la fibrosis . De hecho, el riesgo de los valores de LS sobreestiman se ha comunicado con otros factores de confusión incluyendo la alanina aminotransferasa (ALT)  la colestasis extrahepática , la insuficiencia cardíaca congestiva  , ingesta excesiva de alcohol , y la ingesta de alimentos , lo que sugiere que TE debe realizarse en pacientes en ayunas (para al menos 2 h) y los resultados siempre interpretados ser conscientes de estos posibles factores de confusión . La influencia de la esteatosis es todavía un tema de debate con resultados contradictorios: algunos estudios sugieren que la esteatosis se asocia a un aumento de LS , mientras que otros no lo hacen .

    CONSIDERACIONES METODOLÓGICAS Al utilizar pruebas no invasivas

    El rendimiento de un método de diagnóstico no invasivo se evalúa por cálculo del área bajo la curva característica operador receptor (AUROC), teniendo biopsia del hígado como patrón de referencia. Sin embargo, el análisis de la biopsia es un estándar de referencia imperfecta: teniendo en cuenta una serie de precisiones de la biopsia, incluso en el mejor escenario posible, un AUROC> 0,90 no se puede lograr para un marcador perfecto de la enfermedad hepática [15]. El AUROC puede variar en función de la prevalencia de cada etapa de la fibrosis, descrito como el sesgo de espectro . Sesgo Spectrum tiene implicaciones importantes para el estudio de los métodos no invasivos, especialmente en comparación de los métodos a través de diferentes poblaciones de estudio. Si etapas extremas de fibrosis (F0 y F4) están sobrerrepresentadas en una población, la sensibilidad y la especificidad de un método de diagnóstico serán más altos que en una población de pacientes que tiene etapas predominantemente medias de fibrosis (F1 y F2). Se han propuesto varias formas de prevenir la “sesgo de espectro”, incluyendo el ajuste de AUROC utilizando el método de DANA (estandarización de acuerdo con la prevalencia de estadios de fibrosis que definen avanzada (F2-F4) y no avanzada F0-F1) fibrosis () ,  o la medida Obuchowski (diseñado para los estándares de oro ordinales) . Lo que realmente importa en la práctica clínica es el número de pacientes correctamente clasificados por métodos no invasivos para un punto final definido de acuerdo con la norma de referencia (es decir, verdadero positivo y verdadero negativo).

    DECLARACIONES GENERALES

    A pesar de que la biopsia hepática se ha utilizado como método de referencia para el diseño, evaluación y validación de las pruebas no invasivas, es un estándar de oro imperfecto. Con el fin de optimizar el valor de la biopsia hepática para evaluar la fibrosis, es importante seguir las siguientes recomendaciones: (i) la longitud de la muestra> 15 mm por una aguja 16G; (ii) el uso de sistemas de puntuación apropiadas de acuerdo a la etiología de la enfermedad del hígado; y (iii) la lectura de una (y si es posible especializada) patólogo experimentado.

    Las pruebas no invasivas pueden reducir significativamente pero no abolir la necesidad de una biopsia del hígado; que deben utilizarse como un sistema integrado con biopsia hepática de acuerdo con el contexto.

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