DAÑO HEPÁTICO INDUCIDO POR MEDICAMENTOS

Referente al daño hepático inducido por medicamentos (DHIM) es más común que lo que se detecta en la consulta de gastroenterología o hepatología o medicina interna como sucede con la Isoniazida (INH) que con frecuencia es tóxica hepática mientras que con una statina (hipolipemiante)  la probabilidad de DHIM es bajo;  aun así existe un sud registro por lo que muchas veces no se sospecha ni se estudia.

Constituye el 5% de todas las reacciones adversas relacionadas a medicamentos.

El daño hepático por medicamentos puede afectar a mas del 15% de la población y muchas veces pasa desapercibido .

En décadas pasadas en daño hepático crónico hasta llegar a cirrosis fue relacionada a la ingesta crónica del anti – hipertensivo alfa metil dopa

Una de las funciones del hígado es la biotransformación de sustancias lipofílicas en compuestos polares, que luego se excretan por la bilis o la orina. El estudio  de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos requiere el conocimiento de los mecanismos básicos de la biotransformación.

El proceso de biotransformación suele dividirse en 2 fases:

Fase I: Los compuestos experimentan reacción oxido reductivas hasta una sustancia más polar por lo general la realizan las enzimas del grupo del citocromo  P-450 (CYP); estos productos suelen ser volátiles y extremadamente tóxicos como sucede  en el caso del metabolito el acetaminofén.

Fase II: Se destoxifica a los metabolitos por conjugación de éstos con ácido glucurónico, glicina, sulfatos y glutatión. Los pacientes con hepatopatía grave tienen  trastornada  la capacidad de la fase I, pero las actividades de la fase 2 suelen  conservarse intactas .

Existen tres patrones de alteración de las enzimas hepáticas* o Fenotipos o patrón clínico de la injuria al hígado inducida por medicamentos específicos:

  1. Colestásico (R- valor menor de 2). Ejemplo Bupivacaina, celocoxib y los antibióticos  del grupo de la eritromicina. Elevación de Bilirrubinas, fosfatasa alcalina y GGTP.
  2. Hepatitis  (Necroinflamatorio) o hepatocelular. R-valor mayor de 5. Ejemplo  INH (Isoniazida), amoxicilina ácido clavulánico .En este grupo se encuentran otros como el metrotexato (MTZ), la  isotretinoina (tratamiento del acné) y acetaminofén. Elevación de aminotransferasas como ALT.
  3. Patrón mixto

Existen sistemas que pueden determinar la relación de causalidad como el RUCAM y otros superiores como el SEOP (proceso de opinión estándar por expertos)

Aspectos importantes para evaluar el efecto tóxico de medicamentos sobre el hígado:

  • Perfil clínico tal como la latencia (# de días desde el inicio de la droga y la alteración en las enzimas del hígado). Algunas poseen baja latencia como  Bortezomid menor de 2 semanas  y otras  como  la minociclina o nitrofurantoina pueden tener hasta años.
  • Periodo entre el pico más alto en las enzimas hasta llegar al 50%  de disminución de éste
  • Valor R : relación  entre el límite superior de la enzima ALT y La fosfatasa alcalina ( ALT / f. alcalina )
  • Relación Ritis (  entre AST/ALT )
  • Manifestaciones extra hepáticas (  rash, detección de auto-anticuerpos
  • Patrón bioquímico *
  • Presencia de características autoinmunes
  • Edad
  • Sexo femenino  ( beta interferón, celocoxib, asparginato de OxyelitePro y en hombres los esteroides anabólicos; lo anterior depende de la preferencia de los sexos )
  • Factores genéticos asociado a allelos. Ej. . flucloxacilina

Hepatotoxicidad por acetaminofén: el acetaminofén  es la causa  más frecuente lesión hepática peligrosa para la vida  y explican hasta el 20% de los trasplantes hepáticos efectuados por insuficiencia hepática fulminante.

Una de las defensas más importantes contra la lesión hepatocelular es la conjugación del glutatión por las S- transferasas  de ése.  El glutatión es un tripéptido de glutamina, glicina y cisteína. Protege a las enzimas y a las membranas celulares contra la lesión oxidativa de los metabolitos volátiles. El factor limitante de la tasa de síntesis de glutatión es la concentración intracelular de cisteína. Un pequeño porcentaje de acetaminofén se oxida por acción de la enzima CYP2E1 hasta el  intermediario tóxico  NAPQI. En condiciones normales este compuesto tóxico altamente volátil se destoxica con rapidez por conjugación con glutatión. Cualquier factor que incremente su producción como la ingesta de  más de 10 a 15 gr  de acetaminofén o que se disminuya la reserva de glutatión conlleva  a una saturación de esta vía levando a intoxicación. En la toxicosis por acetaminofén la concentración incrementada del intermediario volátil NAPQI agota con rapidez la reserva de glutatión. Al administrar cisteína en forma de N-acetil cisteína se restituye las reservas de glutatión y se impide que la NAPQI se acumule en concentraciones hepatotóxicas. Los trastornos que agotan las reservas de glutatión (por ejemplo el ayuno)  incrementan la propensión a la toxicosis por sustancias destoxicadas por la S-transferasas de éste.

Todos los pacientes en quienes se sospeche  sobredosificación de acetaminofén den ser sometidos a lavado gástrico si se sospecha que aún tienen el medicamento en el estómago y antes de administrarse  carbón activado para prevenir su absorción quizás allá que retrasar su administración varias horas  debido a que la admistración de su antídoto la N acetil cisteína es  por vía enteral y puede afectarse su efecto protector. La N – acetil cisteína debe administrarse en las primeras 16 horas de la ingesta de la sobredosis de acetaminofén para dar tiempo a su síntesis hepática.

La mayoría de los pacientes con lesión hepática aguda consecutiva a la ingestión de acetaminofén mejora de manera gradual, sin secuelas a largo plazo, pero el avance hasta insuficiencia hepática fulminante, anunciada por el comienzo de encefalopatía, puede ser letal. Todo paciente  con esta complicación deberá enviarse de inmediato a un centro especializado en el trasplante de hígado.

Bibliografía:

  1. Hans L. Tilmann and Don C Rockey. Signatures in drug- induced liver injury. Current Opinion. www.co –gastroenterology.com pag. 199-205.
  2. Takada  Yamada . Manual de Gastroenterología pag. 663- 670.  Lesión hepática inducida por fármacos y otras sustancias.

DR. GUILLERMO PEREZ GONZALEZ INTERNISTA GASTROENTEROLOGO

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